1989年12月《日本胸部疾患学会杂志》首次报道了小柴胡汤引起药物性肺炎1例，之后其他报刊也陆续刊登了小柴胡汤引起肝功能损伤之类的报道，以间质性肺炎尤为多见。《日本东洋医学杂志》从1996年第47卷第1期起，开辟了汉方药不良反应情报专栏。1998年第49次日本东洋医学会学术会上，针对小柴胡汤引起间质性肺炎问题进行了专题讨论。从西医的病理看，小柴胡汤引起的淋巴刺激试验(DLST)阳性，所以考虑可能与变态反应有关。实验研究亦发现，在培养的肺成纤维细胞中加入小柴胡汤，会使IL-6、IL-8生成增加，这与干扰素的作用相似。所以，小柴胡汤与干扰素合用更易引起间质性肺炎。发生间质性肺炎者多为50～70岁长期患有慢性肝炎的老人，所以考虑小柴胡汤引起间质性肺炎可能与免疫力低下有关。通过小柴胡汤对肺成纤维细胞产生细胞因子的影响观察到，间质性肺炎患者的支气管肺泡的活性化中性粒细胞比正常人增加了10-100倍，服用小柴胡汤进一步促进了IL-8的产生，分解细胞外基质而使肺纤维化进展。但是人体具有防御功能，IL-6产生亢进有抑制炎症的作用，而且小柴胡汤也有抑制肺纤维化细胞增殖的作用，因此不能证实小柴胡汤引起了间质性肺炎。有报道小柴胡汤还能治疗间质性肺炎。有的研究认为，小柴胡汤引起的肺炎属药物性、变应反应性肺炎是完全能够治愈的，但是为什么会出现死亡呢？这确实是一得研究的问题。通过对死亡病例的研究表明，患有特发性间质性肺炎者服用小柴胡汤后，部分患者出现急性炎症一种变应性肺炎，此时若停用小柴胡汤，那么这种药物性肺炎很容易治愈，如给予激素就能使病情完全得到控制。之所以出现使病情恶化甚至死亡的肺纤维化，是由于在已病状态下长期服用小柴胡汤，使IL-6、IL-8乃至整个细胞因子网络的功能失调，其反应超过变态反应，从而引起能够导致肺纤维化的细胞因子的重新表达调控，使急性炎症恶化，肺组织迅速纤维化而致死亡。由此可知，小柴胡汤引起间质性肺炎归为变态反应的主要依据，是DLST阳性，其作用机制尚不明确，但过度服用、不正确服用是重要原因之一。因此，在日本有4种看法：①从汉方药引起变态反应报告分析，认为黄芩与变态反应有关，是比较一致的看法。②可能与汉方药本身所具有的免疫增强作用有关。③可能与汉方药的香气成分有关。④汉方药提取剂在肺内沉着、被巨噬细胞吞噬，其作为异物可能引起沉积或纤维化。
从药理学、流行病学进行探讨。血清药理研究认为，小柴胡汤可抑制成纤维细胞增殖，从而抑制脏器纤维化，抑制肝细胞损害，特别具有细胞膜稳定作用等。未能证实小柴胡汤可引起间质性肺炎。从流行病学角度看，日本1996年3月统计表明，引起间质性肺炎的发病率为1/10万，死亡率为1/100万。从这一统计数字看，小柴胡汤安全性之高，是目前西药所达不到的。因而对小柴胡汤引起间质性肺炎有3种观点：①是小柴胡汤不良反应或误治结果。②是一种变态反应。③小柴胡汤与间质性肺炎无因果关系。一部分医生认为小柴胡汤是一种药物，既然是药物就会有副作用。干扰素无论是副作用严重程度，还是出现率都高于小柴胡汤，言外之意小柴胡汤引起间质性肺炎不是什么大事、是理所当然的。当然各制药厂家不希望听到这种消息，希望给汉方有副作用的神话打上句号。但小柴胡汤副作用引起死亡的事件惊心动魄，人们惧怕小柴胡汤，再也不敢服用小柴胡汤。不少人认为，风波的产生与目前日本医疗体系在行政管理上以西医为基础不无关系。人们对日本厚生省管理不满，对厚生省2000年1月14日发出对“肝癌、肝硬化患者全面禁止使用小柴胡汤”禁令不满，认为厚生省忽视中医理论，只重视西医观察指导，使能治愈的患者没有治愈反致死亡。“安全性情报”只强调了对小柴胡汤不利的消息。
从药理学、流行病学进行探讨。血清药理研究认为，小柴胡汤可抑制成纤维细胞增殖，从而抑制脏器纤维化，抑制肝细胞损害，特别具有细胞膜稳定作用等。未能证实小柴胡汤可引起间质性肺炎。从流行病学角度看，日本1996年3月统计表明，引起间质性肺炎的发病率为1/10万，死亡率为1/100万。从这一统计数字看，小柴胡汤安全性之高，是目前西药所达不到的。因而对小柴胡汤引起间质性肺炎有3种观点：①是小柴胡汤不良反应或误治结果。②是一种变态反应。③小柴胡汤与间质性肺炎无因果关系。一部分医生认为小柴胡汤是一种药物，既然是药物就会有副作用。干扰素无论是副作用严重程度，还是出现率都高于小柴胡汤，言外之意小柴胡汤引起间质性肺炎不是什么大事、是理所当然的。当然各制药厂家不希望听到这种消息，希望给汉方有副作用的神话打上句号。但小柴胡汤副作用引起死亡的事件惊心动魄，人们惧怕小柴胡汤，再也不敢服用小柴胡汤。不少人认为，风波的产生与目前日本医疗体系在行政管理上以西医为基础不无关系。人们对日本厚生省管理不满，对厚生省2000年1月14日发出对“肝癌、肝硬化患者全面禁止使用小柴胡汤”禁令不满，认为厚生省忽视中医理论，只重视西医观察指导，使能治愈的患者没有治愈反致死亡。“安全性情报”只强调了对小柴胡汤不利的消息。